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基于基因特征实现髓系肿瘤预后分层,动物模型验证 omipalisib 抗肿瘤疗效

发布时间:2026/9/24 22:16:07 来源:云帆数科 栏目:资讯中心
基于基因特征实现髓系肿瘤预后分层,动物模型验证 omipalisib 抗肿瘤疗效
摘要髓系增殖性肿瘤MPN可向继发性急性髓系白血病sAML转化该类疾病预后差缺少有效的风险分层手段其白血病转化分子机制尚未完全阐明。来自华盛顿大学医学院Washington University School of Medicine 的研究团队结合孟德尔随机化、血浆蛋白质组、转录组数据构建四基因蛋白基因组预后特征谱并借助普锐斯 X-RAD 320 小动物 X 射线辐照系统构建 AML 小鼠模型探索髓系恶性肿瘤的风险分层与潜在治疗靶点。研究证实 MPN 遗传易感性会提升 AML 发病风险基于 CDCP1、CRISP3、DCXR、MPO 构建的特征可有效划分患者预后亚组高风险患者对 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂更敏感体内外实验验证了 omipalisib 的抗肿瘤效果为髓系肿瘤精准诊疗提供新依据。图 1论文封面概要材料与方法本研究整合 UK Biobank 血浆蛋白质组、BEAT-AML、TCGA-LAML 公共队列数据开展双向孟德尔随机化、共定位分析筛选 MPN 风险相关蛋白。采用 Lasso-Cox 回归构建四基因风险评分模型利用 ROC、Kaplan-Meier、多因素 Cox 回归完成模型训练与独立队列验证使用 CIBERSORT、GSEA 解析免疫微环境与通路变化OncoPredict 预测药物敏感性。体外采用多种人源髓系肿瘤细胞开展增殖、凋亡、能量代谢、蛋白印迹实验体内构建 MLL-AF9 AML、JAK2supV617F/sup MPN 小鼠模型动物亚致死辐照造模依托X-RAD 320 小动物 X 射线辐照系统完成给药后监测血象、脏器、生存及骨髓转录组变化。X 射线辐照仪实验方案构建 MLL-AF9 急性髓系白血病小鼠模型受体 C57BL/6J 小鼠接受X-RAD 320 小动物 X 射线辐照系统进行亚致死全身照射。设备参数设置320 kV、12.5 mA源靶距离 50 cm偏移 1.5 cm采用由 1.5 mm 铝、0.25 mm 铜、0.75 mm 锡组成的 F2 滤片单次总剂量 450 cGy。辐照完成休息 4 h 后进行白血病细胞移植移植两周内小鼠饮用水添加抗生素预防感染。JAK2supV617F/sup模型则接受两次 550 cGy 致死剂量辐照两次照射间隔 4 h。图 2原文 Fig.7A展示 MLL-AF9 AML 小鼠模型构建、辐照、给药及样本采集完整实验流程。主要研究结果孟德尔随机化证实 MPN 遗传风险单向促进 AML 发病定位 JAK2 位点 rs10974960 为共有风险变异筛选得到 55 个 MPN 风险相关血浆蛋白。基于 CDCP1、CRISP3、DCXR、MPO 构建的蛋白基因组特征可将 AML 划分为高低风险亚组在 BEAT-AML 与 TCGA-LAML 队列中均具备良好预后区分效能风险评分为独立预后因素。高风险组单核细胞占比升高炎症相关通路显著激活DNMT3A、RUNX1 突变富集药物预测提示高风险肿瘤对 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂存在治疗脆弱性。体外 omipalisib 可抑制肿瘤细胞增殖、扰乱代谢、诱导凋亡在X-RAD 320 小动物 X 射线辐照系统制备的 AML 小鼠模型中omipalisib 可降低白血病负荷、延长生存期同时抑制骨髓炎症通路该药物在 MPN 模型同样展现治疗收益。图 3原文 Fig.5D展示高低风险 AML 患者对 PI3K/mTOR 通路药物的预测 IC50 分布提示高风险组药物敏感性更高。结论该研究明确 MPN 与 AML 的遗传关联建立可用于 AML 风险分层的四基因蛋白基因组特征证实 PI3K/AKT/mTOR 通路是高风险髓系恶性肿瘤的可干预靶点omipalisib 等抑制剂具备转化应用潜力。研究也提示后续还需更多临床样本验证标志物效力与抑制剂实际临床疗效。普锐斯 X-RAD 320 小动物 X 射线辐照系统可精准完成小鼠亚致死 / 致死剂量全身辐照为造血移植类血液肿瘤动物模型构建提供稳定可靠的实验条件。原文出处 DOI 10.1186/s12964-025-02568-3

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