MOE 肽类药物设计（十一）：肽对接为什么有两条路线？Protein–Protein Dock 和 Protein

完成肽的建模和序列优化之后下一个很自然的问题就是这条肽到底以什么姿态结合到靶蛋白上这就进入了分子对接。但在 MOE 中做肽对接时会遇到一个很有意思的问题肽既可以被当作“蛋白”进行 Protein–Protein Docking也可以被当作“配体”进行 Protein–Ligand Docking。那么两种方法到底有什么区别实际项目应该怎么选一、为什么肽可以走两种对接路线肽本身处在传统“小分子”和“蛋白质”之间。从结构组成来看肽由氨基酸残基组成因此可以像蛋白一样处理但从药物设计角度来看一条相对较短的肽又可以作为一个完整配体与蛋白受体进行 Protein–Ligand Docking。所以在 MOE 中存在两种思路路线 1Protein Peptide ——Protein–Protein Dock路线 2 Protein Peptide conformations ——Protein–Ligand Dock这两条路线解决问题的角度并不完全相同。二、路线一把肽当成“蛋白”——Protein–Protein DockMOE 的 Protein–Protein Docking 本质上用于搜索两个大分子之间可能的结合方式。他的做法为枚举 protein–protein bound conformations并输出一组经过排序的结合 poses。为了提高搜索效率MOE 并不是一开始就直接使用完整的全原子模型而是采用coarse-grain representation粗粒化表示。每个氨基酸残基被简化成大约1–3 个 beads这些 beads 保留范德华和电荷等信息。随后通过 FFT 快速产生大量候选结合姿态再逐步使用更精细的模型进行筛选和优化。可以简单理解成粗粒化快速搜索↓产生大量 poses↓逐级精细化↓获得排名后的结合模式这种策略的优势是搜索速度快而且势能面更加平滑适合探索两个较大分子之间的整体结合方向。三、Protein–Protein Dock 的另一个优势可以加入结合位点信息Protein–Protein Docking并不意味着一定要在整个蛋白表面盲目搜索。MOE可以利用Site Restraints限制可能的结合区域。例如我们已经通过实验知道肽主要结合在蛋白的某个表面区域。那么就可以指定这一组残基作为docking site让搜索集中在这个区域而不是让肽在整个蛋白表面到处尝试。这种 site restraint 对antibody–antigen docking非常有效。同样的思路也适用于肽已知大致结合区域↓限定 Site↓在局部区域搜索肽的整体结合方向。因此当我们的核心问题是“我大概知道它在哪里结合但不知道整条肽应该以什么方向贴上去。”Protein–Protein Dock是非常自然的一条路线。给receptor和peptide分别建立一个set。点击protein-protein dock选择刚才创建的set。进行蛋白蛋白对接。四、路线二把肽当成“配体”——Protein–Ligand Dock由于肽的分子量相较蛋白而言非常接近小分子在肽的研究当中也可以使用Protein-Ligand Dock。但是由于肽链的高度柔性需要先对肽链分子进行充足的构象搜索再进行对接。Stapled peptide↓Conformational database↓Protein–Ligand Docking↓Mdmx receptor这就是 Protein–Ligand 路线和前面 Protein–Protein 路线在使用思路上的重要区别。五、两条路线到底怎么选可以先抓住一个最简单的判断逻辑。情况更适合的思路不确定肽整体如何结合蛋白表面Protein–Protein Dock已知大致结合区域希望搜索整体结合方向Protein–Protein Dock Site Restraint已经有肽的多个合理构象Protein–Ligand Dock希望把不同肽构象逐一放入结合位点比较Protein–Ligand Dock较大的蛋白/肽界面识别问题Protein–Protein Dock把肽作为一个完整 ligand 处理Protein–Ligand Dock所以两种方法并不是谁“更高级”。它们只是对肽这个特殊体系采用了两种不同的计算视角本篇总结MOE 中的肽对接可以有两条路线Protein–Protein Dock把肽作为类似蛋白的大分子通过粗粒化表示和逐级精细化搜索整体结合模式并可以利用 Site Restraint 限制结合区域。Protein–Ligand Dock把肽作为 Ligand但对于柔性肽更合理的方式是先准备一个Peptide Conformational Database再将这些构象用于后续对接。因此两条路线并不是互相替代而是对应不同的问题和输入条件。而 MOE 官方教程在 Protein–Ligand Docking 案例中首先准备肽构象库也自然引出了下一篇的核心问题下一篇MOE 肽类药物设计十二柔性肽为什么不能拿一个构象直接 Dock先做 Conformational Search下一篇我们就专门来看为什么肽的柔性会成为 Docking 的难点以及 MOE 如何在对接之前建立肽的构象库。

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